Die Pharmakologie von Mithridatum

Ein 2000 Jahre altes Mittel. Geschichte und Formel für Mithridatum – Rezept für den ersten Theriak in der Welt

Die Legende besagt, dass Mithridates VI. (63 v. Chr.), König von Pontus am Schwarzen Meer, sich gegen Gifte immun machte, indem er ein Gegenmittel seiner eigenen Erfindung nahm. Für die nächsten 2000 Jahre wurde ein Gegenmittel namens „Mithridatum“ oder „Mithridatium“ in Materia Medica und Pharmakopöe in ganz Europa aufgenommen. Zu Mithridates ‚Zeiten hatten „Gift“ und „Gegengift“ etwas andere Konnotationen als heute. Ein „Gift“ wird üblicherweise als Extrakt aus Pflanzen bezeichnet, die Alkaloide enthalten, wie Bilsenkraut (Hyoscyamin), Wolfsbann (Aconitin) oder Giftschierling (Coniine). Giftgifttiere wurden ebenfalls eingeschlossen. „Antidots“ waren Bonbons, die Lotionen und Tränke riechen, von denen geglaubt wird, dass sie Gifte antagonisieren.

Ein „Gift“ könnte sich auch in einer Person entwickeln, die keinen giftigen Pflanzen oder Tieren ausgesetzt ist. Daher wurde angenommen, dass „systemische Gifte“ bei Krankheiten vorhanden sind und diese durch dieselben Gegenmittel verbessert werden könnten.

Anfang des neunzehnten Jahrhunderts änderte sich die Einstellung gegenüber Alkaloiden; sie wurden Verbindungen von Interesse als Drogen. Morphin wurde aus Opium isoliert und seine Struktur bestimmt, gefolgt von anderen Alkaloiden, einschließlich einer Anzahl von Atropin-verwandten Verbindungen. Bis weit ins 20. Jahrhundert hinein konzentrierte sich das Studium der Pharmakologie auf Alkaloide von d-Tubocurarin bis Morphin, die auf Rezeptoren im Nervensystem wirkten, und die alten Antidote wurden vergessen oder entlassen. Neuere Studien zu Sekundärmetaboliten in Pflanzen haben jedoch die Möglichkeit eröffnet, die Inhaltsstoffe der alten Antidote auf Bioaktivität zu untersuchen.

Geschichte von Mithridatum

Um 300 v. Chr. Schrieb Theophrastus in seiner Abhandlung über Gerüche, dass eine süß riechende Mischung, bekannt als „Megalium“, die durch jede Wunde verursachte Entzündung lindern könnte.

Megalium enthielt fünf Zutaten: Ein Harz plus Öl von Balanos [(Balanites aegyptiaca), ein ägyptischer Strauch], Cassia, Zimt und Myrrhe (1).

Jahrhunderte später beschrieb Plutarch eine ähnliche Mischung, genannt „Ägyptisches Cyphi“ mit einigen zusätzlichen Zutaten, die von den Priestern in ihren Ritualen als Weihrauch verwendet wurde, sowie als Salbe oder Trunk (2).

Im ersten Jahrhundert v. Chr. Schrieb Zopyrus, Arzt von König Ptolemäus in Alexandria, einen Brief an Mithridates, in dem er ein Heilmittel beschrieb, das die meisten Inhaltsstoffe in Megalium und Cyphi enthielt (3). Mithridates schuf das Mittel, das jetzt Mithridatum genannt wird, möglicherweise mit der Hilfe seines Botanikers Crataeus, und die frühesten bekannten Formeln für Mithridatum enthalten viele der von Zopyrus vorgeschlagenen Zutaten plus einige zusätzliche Riechpflanzen.

Ungefähr 100 Jahre nach dem Tod von Mithridates schrieb Celsus eine Formel für Mithridatum (4) auf, die fünfzehn der zwanzig Pflanzen in Zopyrus ‚Formel enthielt. Celsus schlug vor, dass das Gegenmittel bei ernsten Bedingungen, wie einem Fall von einer Höhe oder für innere Schmerzen nützlich und gegen Gifte in Essen oder giftigen Bissen notwendig war. Die empfohlene Dosis war eine Menge von der Größe einer Mandel, täglich eingenommen werden. Dieses Mithridatum enthielt sechsunddreißig Bestandteile, von denen vierunddreißig aus Pflanzen stammten (Tabelle 1). Die anderen beiden Komponenten waren Honig, um die Zutaten zu mischen, und Rizinus (Moschus aus Biber-Drüsen).

Verschiedene Moschusaromen wurden üblicherweise in Parfüms und Salben verwendet, um unangenehme Gerüche zu überdecken und so das Gesamtaroma zu verbessern. Beide nicht-pflanzlichen Bestandteile wurden auch in sechs verschiedenen Versionen von Mithridatum verwendet, von denen Galen berichtete (3).

Im zweiten Jahrhundert n. Chr. Schuf Galen, der Arzt von Marcus Aurelius, seine eigene Version und nannte sie „theriac“. In seiner Abhandlung über Gegengifte nannte Galen mehrere Versionen: Eine von Aelius, die von Julius Cäsar verwendet wurde; eine von Andromachos, Arzt von Nero; und jeweils eine von Antipater, Nicostratus und Damocratis.

Galen bemerkte, dass die Formel, die Zopyrus an Mithridates schickte, gegen tödliche Gifte und für Magen- und Darmstörungen nützlich sei. Er nannte die von Nicostratus vorbereitete Version „ein unvergleichliches Gegenmittel gegen alle inneren Unpässlichkeiten des Körpers“ (3). Diese Mittel wurden sorgfältig vorbereitet. Die Menge jedes Inhaltsstoffes wurde genau angegeben. Empfehlungen für die Reihenfolge des Mischens, beispielsweise welche Bestandteile am besten zusammengemahlen wurden, wurden oft eingeschlossen. Honig (und gelegentlich ein wenig Wein) wurde am Ende hinzugefügt, um eine gute Konfekt zu machen. Die verabreichte Dosis wurde als Volumen relativ zur Größe einer Bohne oder Nuss ausgedrückt. Die Liste der Inhaltsstoffe wurde nach den Vorlieben des Arztes variiert.

Zum Beispiel waren die Formeln, die von Celsus und Andromachus gegeben wurden, sowohl in den Arten der Bestandteile als auch in den Mengen von jedem, die verwendet werden, ähnlich. Einer der Hauptzutaten in Celsus Formel war Ingwer-etwa 4,3% des Gesamtgewichts der Formel. Die gleiche Zutat war eine der am meisten Gewicht in Andromachus Formel.

In der Formel von Nicostratus machte dieser Bestandteil jedoch nur 1,8% des Gesamtgewichts von achtundsiebzig Bestandteilen aus.

In den folgenden Jahrhunderten erschienen andere Versionen (Abbildung 1). Einige Versionen wurden nach Galens Version Theriac genannt und enthielten gewöhnlich noch mehr Bestandteile als Mithridatum.

Das Antidotarium Nicolai, ein Antidot-Buch, das Mitte des 12. Jahrhunderts in Salerno, Italien, veröffentlicht wurde, enthielt einen Theriak mit einundsechzig Zutaten (5). Das Londoner Pharmacopoeia von 1659 listete dreiundsechzig Zutaten in einer Version von Mithridatum auf. Diese Version wurde als allgemeines Gegenmittel gegen Krankheiten empfohlen: „Wenn Ihr Körper nicht gesund ist, nehmen Sie je nach Alter und Stärke einen Tropfen oder zwischen eins und zwei“ (6).

Im nächsten Jahrhundert war die Anzahl der Inhaltsstoffe in Mithridatum in der Londoner Pharmakopöe auf siebenundvierzig gesunken (7). In den späteren Versionen des Buches wurden häufig in Europa zugänglichere Pflanzen für einige der alten Pflanzen aus dem Nahen Osten und Afrika ersetzt. Das Interesse an Mithridatum verschwand allmählich.

Im neunzehnten Jahrhundert enthielt die Version in der italienischen Pharmacopoeia achtundzwanzig Zutaten und wurde nur für Dyspepsie empfohlen (8). Mithridatum war unter vielen verschiedenen Bedingungen, in denen es versucht wurde, wie Pest und Epilepsie, als Heilmittel gescheitert. Das wachsende Interesse an der Chemie und die Sorge um spezifische Heilmittel für bestimmte Krankheiten trugen ebenfalls zum Rückgang von Mithridatum bei.

Im Jahre 1745 schrieb William Heberden, ein Londoner Arzt, eine Abhandlung, in der die Verwendung von Mithridatum oder seiner Variante, theriac, als „ein Haufen widersprüchlicher Simples“ (9) bezeichnet wurde. Im späten neunzehnten Jahrhundert gab Potter eine Formel für Mithridatum und fügte hinzu, dass es nur von historischem Interesse war (7). Im zwanzigsten Jahrhundert bemerkte Sollman in seinem Handbuch der Pharmakologie, dass einige seit der Antike verwendete Duftstoffe, wie Assafoetida und Baldrian, häufig bei emotionalen Störungen wirksam waren, und deuteten an, dass die Wirkung durch „Geruchsreflexe“ (10) erfolgte.

Pflanzen in Mithridatum verwendet

Obwohl Mithridatum als eine nutzlose Mischung von Pflanzen betrachtet wurde, ergibt die Untersuchung der Liste mit unserem derzeitigen Wissen über sekundäre Metaboliten von Pflanzenverbindungen und Extrakten ein anderes Bild. Es müssen erhebliche Anstrengungen unternommen worden sein, um ursprünglich Pflanzen auszuwählen, die Inhaltsstoffe enthalten, von denen angenommen wird, dass sie nützliche Heilmittel sind. Die Selektionsmethode scheint Pflanzen in drei Kategorien eingeordnet zu haben: Pflanzen, in denen ausgewählte Teile sehr wohlriechend waren; Pflanzen, die durch Versuch und Irrtum gezeigt wurden, nützliche Aktionen zu haben; und Pflanzen der Familie Apiaceae (Umbelliferae), deren Mitglieder an der charakteristischen Form des Blühkopfes (Dolden genannt) erkannt werden. Diese Familie enthält viele Pflanzen, die Flavone und Flavonole synthetisieren (11).

Von den einunddreißig Pflanzen, die in Tabelle 1 aufgeführt sind, sind acht Mitglieder der Apiaceae, eine Zahl, die nicht durch zufällige Selektion von Riechstoffpflanzen zu erwarten ist. Darüber hinaus enthält keine der Pflanzen signifikante Mengen an bioaktiven Alkaloiden. Sogar der wilde Mohn, Papaver rhoeas, enthält keine Opiumalkaloide in irgendeiner Menge, obwohl in einigen der späteren Versionen Opium durch den europäischen Wildmohn ersetzt wurde. Alkaloide wurden ausgeschlossen, weil sie als Gifte betrachtet wurden. Viele Pflanzen, die bioaktive Alkaloide enthalten, waren in der Antike gut bekannt, wie solche, die Atropin, Aconitin, Coniin und die Opiumalkaloide enthalten.

Tabelle 1 listet einunddreißig der vierunddreißig Pflanzen in Celsus ‚Version auf. Drei – Illyrische Iris (Iris germanica), Darnel (Lolium temulentum) und Rhabarber (Rheum ponticum) – wurden ausgeschlossen, weil sie in anderen Versionen von Mithridatum, die untersucht wurden, nicht häufig vertreten waren. [Die wissenschaftlichen Namen der Pflanzen wurden aus der Übersetzung von Spencer (4) entnommen.] Für jede der Pflanzen in Tabelle 1 ist ein Haupt-Sekundärmetabolit aufgeführt, von dem berichtet wurde, dass er Bioaktivität aufweist, basierend auf der Untersuchung der aktuellen wissenschaftlichen Literatur ; Die Referenzen der Tabelle sind bei weitem nicht erschöpfend. Die Absicht ist, eine neue Referenz zu liefern, die eine mögliche Erklärung für die Popularität von Mithridatum für Wunden, Prellungen und gastrointestinale Alimente in der historischen Periode nahe legt, als Mechanismen der Arzneimittelwirkung unbekannt waren.

Bewertung von Mithridatum

Die offensichtliche Eigenschaft vieler Pflanzen in Tabelle 1 ist, dass sie riechend sind und Phenole oder Terpene enthalten. In Bezug auf die Bioaktivität besteht das Hauptmerkmal darin, dass ihre Extrakte oder aus den Pflanzen gewonnenen sekundären Metaboliten entzündungshemmende Reaktionen durch Mechanismen, die von der Aufnahme freier Radikale bis zur Hemmung der Entzündungskaskade durch Blockierung der Aktivierung des nukleären Faktors KB (NF) reichen, beschrieben haben -κB). Von Chemikalien in neun der Pflanzen in Tabelle 1 wurde berichtet, dass sie reaktive Sauerstoffspezies (ROS) abfangen: süße Flagge, weniger Centaury, Zimt, Safran, Hypocistis, Assafoetida, Stora, Mohn und Gallusrose.

Andere Pflanzen enthalten Verbindungen, die die Produktion von Stickoxid (NO) (dh Myrrhe, Süßrausch und Kostus) hemmen oder die Produktion von inflammatorischen Zytokinen (dh Akazie, Weihrauch, Petersilie und Terebinth) inhibieren oder Entzündungsreaktionen durch Hemmung der Plättchenaggregation und Lipidperoxidation (dh Myrrhe, Kardamom, Indischer Nard, Opopanax, Langer Pfeffer und Hortwort). Vier der Pflanzen – kretische Karotten, Petersilie, Anis und Opoponax – enthalten Imperatorin, ein Furanocumarin, von dem gezeigt wurde, dass es die Bindung des nukleären Faktors von aktivierten T-Zellen (NFAT) an DNA hemmt. Costunolid und Dehydrocostuslacton, gefunden in Costus, blockieren die Aktivierung von NF- & kgr; B, ebenso wie die Gingerole in Ingwerwurzel und 2-Hydroxyzimtaldehyd in Kassia, wodurch die Produktion von mehreren an der Entzündungsreaktion beteiligten Komponenten, wie induzierbarer Cyclooxygenase-2 ( COX-2) (Referenzen siehe Tabelle 1).

Aktuelle Informationen über Pflanzenschutzmittel deuten darauf hin, dass entzündungshemmende Wirkungen durch die Einnahme von Mithridatum für bestimmte Arten von Krankheiten entstanden sein könnten. Es gibt Berichte, die eine positive Beziehung zwischen Serumspiegeln von Antioxidantien und antioxidativen Enzymkonzentrationen beschreiben, die mit der Aufnahme von Pflanzen oder Extrakten verbunden sind (12, 13). Diese Assoziation unterstützt das Konzept, dass einige dieser Pflanzen chemoprotektiv gegen oxidative Stress-vermittelte Störungen sind (14, 15). Bei topischer Anwendung sind auch lokale entzündungshemmende Wirkungen möglich. Zum Beispiel reduziert die Anwendung von 6-Gingerol auf die Haut die COX-2-Expression (16).

Es gibt jedoch mehrere Schwierigkeiten bei der Bewertung einer Formel von Mithridatum für entzündungshemmende Aktivität; zum Beispiel können die Pflanzenarten, für die Daten in Tabelle 1 erhalten wurden, nicht identisch mit dem chemischen Gehalt sein, der mit Arten übereinstimmt, die vor Jahrhunderten in verschiedenen Gegenden gezüchtet wurden, selbst wenn die Identifizierung der Arten korrekt ist. Die Methoden der Vorbereitung der Pflanzen nach ihrer Gewinnung könnten sich auch auf die chemische Zusammensetzung auswirken, und der Grad der Reifung der Pflanzen zum Zeitpunkt ihrer Gewinnung könnte die Konzentrationen der Sekundärmetaboliten beeinflusst haben. Die Möglichkeit, dass ein Synergismus zwischen Inhaltsstoffen auftritt, die an demselben oder an verschiedenen Orten wirken, ist unsicher. Die Verwendung mehrerer Pflanzen, die Chemikalien enthalten, die verschiedene Teile des Entzündungsprozesses beeinflussen, kann die Gleichheit erhöhen oder verringern, dass die gewünschten Wirkungen erzeugt werden.

Schlussfolgerungen über Mithridatum

Die Veränderung des Charakters von Mithridatum im Laufe der Jahrhunderte ist bemerkenswert. Die hier untersuchte Formel ist eine der ältesten und mutmaßlich am nächsten kommenden, die Mithridates aus seinem eigenen Wissen und mit dem Rat von Zopyrus zusammengebraut haben. Spätere Versionen scheinen sich weniger auf Inhaltsstoffe mit entzündungshemmenden Eigenschaften konzentriert zu haben, die möglicherweise auf einen Mangel an empirischen Wirksamkeitsnachweisen oder auf den Wunsch zurückzuführen sind, eine neue und „bessere“ Version zu entwickeln. Spätere Zusätze bestanden oft aus tierischen Geweben, wie getrocknetem Blut und getrocknetem Viper oder Eidechsenfleisch (17).

Die Idee scheint gewesen zu sein, dass einige Tiere gegen ihre eigenen Gifte immun sein müssen und dass diese Immunität übertragen werden könnte. Weitere Pflanzen wurden hinzugefügt und einige alte entfernt, da Pflanzen, die in Europa leichter zu bekommen waren, durch Pflanzen aus dem Osten ersetzt wurden. Diese Veränderungen könnten die Wirksamkeit bioaktiver Inhaltsstoffe in der ursprünglichen Version verringert haben, und es ist nicht überraschend, dass die Verwendung von Mithridatum Ende des neunzehnten Jahrhunderts verschwand. Es gibt keine überzeugenden Beweise aus der Vergangenheit, dass Mithridatum entweder nützlich oder nutzlos als Heilmittel für einige Bedingungen war. Es ist wahr, dass jede Formel sorgfältig entworfen wurde, um ein nützliches Heilmittel zu den Standards des Zeitraums zu erzeugen. Obwohl moderne Kopien dieser Formeln hergestellt und getestet werden konnten, konnten diese Versionen nicht als die gleichen wie ältere Versionen nachgewiesen werden, da Daten über den Gehalt an Sekundärmetaboliten in alten Pflanzensorten nicht erhalten werden können. Dennoch ist es interessant, über die Behauptung von Theophrast zu spekulieren, dass Megalium die Entzündung von irgendeiner Wunde gelindert haben könnte, und es ist möglich, dass die frühen Versionen von Mithridatum, wie die von Celsus berichtete, bei einigen entzündlichen Zuständen nützlich waren.

Stata Norton, PhD, ist emeritierter Professor in der Abteilung für Pharmakologie, Toxikologie und Therapeutika, University of Kansas Medical Center, Kansas City, KS. Sie hat über 120 Forschungsartikel, Rezensionen und Buchkapitel über Neuropharmakologie und Neurotoxikologie veröffentlicht, insbesondere über die Auswirkungen von Medikamenten und Strahlung auf das sich entwickelnde zentrale Nervensystem.