La pharmacologie de Mithridatum

Un remède vieux de 2000 ans. Histoire et formule pour Mithridatum – recette du premier Theriac dans le monde

La légende raconte que Mithridate VI (mort en 63 avant J.-C.), roi du Pont sur la mer Noire, s’est immunisé contre les poisons en prenant un antidote de sa propre conception. Pour les 2000 prochaines années, un antidote appelé « mithridatum » ou « mithridatium » a été inclus dans la matière médicale et la pharmacopée dans toute l’Europe. Au temps de Mithridate, « poison » et « antidote » avaient des connotations quelque peu différentes de ce qu’ils font aujourd’hui. Un «poison» se réfère généralement à un extrait de plantes contenant des alcaloïdes tels que la jusquiame (hyoscyamine), le fléau du loup (aconitine), ou la pruche du poison (coniine). Venins d’animaux venimeux ont également été inclus. Les « antidotes » étaient des lotions de bonbons et des potions censées contrarier les poisons.

Un « poison » pourrait également se développer à l’intérieur d’une personne sans exposition aux plantes ou animaux vénéneux. Ainsi, on pensait que des « poisons systémiques » étaient présents dans les maladies et que ceux-ci pouvaient être améliorés par les mêmes antidotes.

Au début du dix-neuvième siècle, l’attitude envers les alcaloïdes a changé; ils sont devenus des composés d’intérêt en tant que médicaments. La morphine a été isolée de l’opium et sa structure a été déterminée, suivie par d’autres alcaloïdes, y compris un certain nombre de composés apparentés à l’atropine. Jusqu’au début du vingtième siècle, l’étude de la pharmacologie s’est concentrée sur les alcaloïdes, de la d-tubocurarine à la morphine, qui agit sur les récepteurs du système nerveux, et les anciens antidotes ont été oubliés ou rejetés. Des études récentes sur les métabolites secondaires chez les plantes ont toutefois ouvert la possibilité d’examiner les ingrédients des anciens antidotes pour la bioactivité.

Histoire de Mithridatum

Vers 300 av. J.-C., Théophraste écrivit dans son traité sur les odeurs qu’un mélange odorant connu sous le nom de «megalium» pouvait soulager l’inflammation causée par une blessure quelconque.

Le mégalium contenait cinq ingrédients: une résine plus l’huile de balanos [(Balanites aegyptiaca), un arbuste égyptien], cassia, cannelle et myrrhe (1).

Des siècles plus tard, Plutarque décrivit un mélange similaire, appelé «cyphus égyptien» avec quelques ingrédients supplémentaires, qui était utilisé comme encens par les prêtres dans leurs rituels, ainsi que comme un onguent ou une potion (2).

Au premier siècle avant notre ère, Zopyrus, médecin du roi Ptolémée à Alexandrie, écrivit une lettre à Mithridate dans laquelle il décrivait un remède qui comprenait la plupart des ingrédients du mégalum et du cyphus (3). Mithridate a créé le remède appelé maintenant mithridatum, probablement avec l’aide de son botaniste-médecin, Crataeus, et les premières formules connues de mithridatum contiennent beaucoup d’ingrédients suggérés par Zopyrus plus quelques plantes odoriférantes supplémentaires.

Environ 100 ans après la mort de Mithridate, Celsus a écrit une formule pour mithridatum (4) qui comprenait quinze des vingt plantes dans la formule de Zopyrus. Celsus a proposé que l’antidote était utile dans les conditions sérieuses, telles que la chute d’une hauteur ou pour les douleurs internes, et était nécessaire contre les poisons dans la nourriture ou les piqûres venimeuses. La dose recommandée était une quantité de la taille d’une amande, à prendre tous les jours. Ce mithridatum contenait trente-six ingrédients, dont trente-quatre provenaient de plantes (tableau 1). Les deux autres composants étaient le miel, pour mélanger les ingrédients, et le castor (musc de glandes de castor).

Différents muscs étaient couramment utilisés dans les parfums et les onguents pour masquer les mauvaises odeurs, améliorant ainsi l’arôme global. Les deux ingrédients non-végétaux ont également été utilisés dans six versions différentes de mithridatum rapportées par Galen (3).

Au IIe siècle de notre ère, Galien, médecin de Marc Aurèle, créa sa propre version et l’appela «theriac». Dans son traité sur les antidotes, Galien en énuméra plusieurs versions: Une par Aelius, utilisée par Jules César; un par Andromachus, médecin à Néron; et un par Antipater, Nicostrate et Damocratis.

Galen a noté que la formule Zopyrus envoyé à Mithridates était utile contre les poisons mortels et pour les troubles de l’estomac et des intestins. Il a appelé la version préparée par Nicostratus « un antidote incomparable pour toutes les indispositions internes du corps » (3). Ces remèdes ont été soigneusement préparés. La quantité de chaque ingrédient en poids a été précisément indiquée. Les recommandations pour la séquence de mélange, telles que les ingrédients qui étaient le mieux moulus ensemble, étaient souvent incluses. Du miel (et, occasionnellement, un peu de vin) a été ajouté à la fin pour faire une bonne confection. La dose administrée a été exprimée en volume par rapport à la taille d’un haricot ou d’une noix. La liste des ingrédients variait en fonction des préférences du médecin.

Par exemple, les formules données par Celsus et Andromachus étaient semblables à la fois dans les types d’ingrédients et dans les quantités de chacun à utiliser. L’un des principaux ingrédients de la formule de Celsus était le gingembre – environ 4,3% du poids total de la formule. Le même ingrédient était l’un des plus abondants en poids dans la formule d’Andromachus.

Dans la formule de Nicostratus, cependant, cet ingrédient ne représentait que 1,8% du poids total de soixante-dix-huit ingrédients.

Dans les siècles suivants, d’autres versions sont apparues (Figure 1). Certaines versions ont été appelées theriac, après la version de Galen, et contenaient généralement encore plus d’ingrédients que mithridatum.

L’Antidotarium Nicolai, un livre d’antidotes publié à Salerne, en Italie, au milieu du XIIe siècle, contenait un theriac avec soixante et un ingrédients (5). La Pharmacopée de Londres de 1659 a énuméré soixante-trois ingrédients dans une version de mithridatum. Cette version a été recommandée comme antidote général aux maladies: «Si votre corps n’est pas en bonne santé, alors prenez un drachme ou entre un et deux, selon l’âge et la force» (6).

Au siècle suivant, le nombre d’ingrédients dans le mithridatum dans la Pharmacopée de Londres était tombé à quarante-sept (7). Dans les versions ultérieures du livre, des plantes plus accessibles en Europe ont souvent remplacé certaines vieilles plantes du Proche-Orient et d’Afrique. L’intérêt pour mithridatum a progressivement disparu.

Au XIXe siècle, la version de la Pharmacopée italienne contenait vingt-huit ingrédients et n’était recommandée que pour la dyspepsie (8). Mithridatum avait échoué en tant que remède dans de nombreuses conditions différentes dans lesquelles il a été essayé, comme la peste et l’épilepsie. L’intérêt croissant pour la chimie et le souci de remèdes spécifiques pour des maladies spécifiques ont également contribué au déclin de mithridatum.

En 1745, William Heberden, un médecin de Londres, a écrit un traité décriant l’utilisation de mithridatum ou de sa variante, thériaque, l’appelant « un tas de simples discordants » (9). À la fin du dix-neuvième siècle, Potter a donné une formule pour mithridatum, ajoutant qu’il n’avait qu’un intérêt historique (7). Au vingtième siècle, Sollman notait dans son Manual of Pharmacology que certaines drogues odoriférantes, telles que l’assafoetida et la valériane, utilisées depuis l’Antiquité, étaient souvent efficaces dans les troubles émotionnels, et suggéraient que l’effet était dû aux «réflexes olfactifs» (10).

Plantes utilisées dans Mithridatum

Bien que le mithridatum soit considéré comme un mélange inutile de plantes, l’examen de la liste avec notre connaissance actuelle des métabolites secondaires des composés végétaux et des extraits donne une image différente. Des efforts considérables ont dû être déployés à l’origine pour sélectionner des plantes contenant des ingrédients considérés comme des remèdes utiles. La méthode de sélection semble avoir inclus les plantes dans trois catégories: les plantes dans lesquelles les portions sélectionnées étaient très odorantes; les plantes qui ont été montrées par essais et erreurs pour avoir des actions utiles; et les plantes de la famille des Apiacées (Umbelliferae), dont les membres sont reconnus par la forme caractéristique de la tête en fleurs (appelée ombelle). Cette famille contient de nombreuses plantes qui synthétisent des flavones et des flavonols (11).

Sur les trente et une plantes énumérées dans le tableau 1, huit sont des membres des Apiacées, un nombre auquel on ne peut s’attendre par une sélection aléatoire de plantes odoriférantes. De plus, aucune des plantes ne contient de quantités significatives d’alcaloïdes bioactifs. Même le pavot sauvage, Papaver rhoeas, ne contient pas d’alcaloïdes d’opium en quantité quelconque, bien que l’opium ait été substitué au pavot sauvage européen dans certaines des versions ultérieures. Les alcaloïdes ont été exclus parce qu’ils étaient considérés comme des poisons. De nombreuses plantes contenant des alcaloïdes bioactifs étaient bien connues dans l’Antiquité, comme celles contenant de l’atropine, de l’aconitine, des coniines et des alcaloïdes de l’opium.

Le tableau 1 énumère trente et une des trente-quatre plantes de la version de Celsus. L’iris trois-illyrien (Iris germanica), l’ivraie (Lolium temulentum) et la rhubarbe (Rheum ponticum) ont été exclus car ils n’étaient pas couramment représentés dans d’autres versions de mithridatum examinées. [Les noms scientifiques des plantes ont été tirés de la traduction par Spencer (4).] Pour chacune des plantes du tableau 1, un métabolite secondaire majeur dont la bioactivité a été rapportée, est répertorié sur la base de l’examen de la littérature scientifique actuelle. ; Les références de la Table sont loin d’être exhaustives. L’intention est de fournir une référence récente qui suggère une explication possible de la popularité de mithridatum pour les plaies, les ecchymoses et les aliments gastro-intestinaux dans la période historique où les mécanismes de l’action des médicaments étaient inconnus.

Évaluation de Mithridatum

La caractéristique évidente de nombreuses plantes du tableau 1 est qu’elles sont odorantes et contiennent des phénols ou des terpènes. En ce qui concerne la bioactivité, la principale caractéristique est que leurs extraits, ou métabolites secondaires obtenus des plantes, ont été rapportés comme réduisant les réponses inflammatoires par des mécanismes qui varient des radicaux libres piégeants à l’inhibition de la cascade inflammatoire en bloquant l’activation du facteur nucléaire κB (NF -KB). On a signalé que des substances chimiques dans neuf des plantes du tableau 1 ont été utilisées pour piéger les espèces réactives de l’oxygène (ROS): drapeau doux, petite centaurée, cannelle, safran, hypocistis, assafoetida, storax, pavot et rose gallique.

D’autres plantes contiennent des composés qui inhibent la production d’oxyde nitrique (myrrhe, sweet rush et costus) ou inhibent la production de cytokines inflammatoires (acacia, encens, persil et térébinthe) ou réduisent les réactions inflammatoires inhibition de l’agrégation plaquettaire et de la peroxydation lipidique (c.-à-d., myrrhe, cardamone, nard indien, opopanax, poivre long, et hartwort). Quatre des plantes – la carotte crétoise, le persil, l’anis et l’opoponax – contiennent de l’imperatorin, une furanocoumarine qui inhibe la liaison du facteur nucléaire des lymphocytes T activés (NFAT) à l’ADN. Costunolide et dehydrocostus lactone, trouvés dans costus, bloquent l’activation de NF-κB, tout comme les gingérols dans la racine de gingembre et le 2-hydroxy cinnamaldéhyde dans la casse, réduisant ainsi la production de plusieurs composants impliqués dans la réponse inflammatoire, comme la cyclooxygénase-2 inductible ( COX-2) (voir le tableau 1 pour les références).

Les informations actuelles sur les composés défensifs des plantes suggèrent que des effets anti-inflammatoires pourraient résulter de la prise de mithridatum pour certains types de maladies. Il existe des rapports décrivant une relation positive entre les taux sériques d’antioxydants et les niveaux d’enzymes antioxydants associés à la consommation de plantes ou d’extraits (12, 13). Cette association soutient le concept selon lequel certaines de ces plantes peuvent être chimioprotectrices contre les troubles induits par le stress oxydatif (14, 15). Des effets anti-inflammatoires locaux sont également possibles grâce à l’utilisation topique. Par exemple, l’application de 6-gingerol à la peau réduit l’expression de la COX-2 (16).

Cependant, il existe plusieurs difficultés à évaluer une formule de mithridatum pour l’activité anti-inflammatoire; par exemple, les espèces végétales pour lesquelles les données ont été obtenues dans le tableau 1 peuvent ne pas être identiques en ce qui concerne le contenu chimique des espèces qui poussent dans différentes localités il y a des siècles, même si l’identification de l’espèce est correcte. Les méthodes de préparation des plantes après leur cueillette pourraient également avoir un effet sur la constitution chimique, et le degré de maturation des plantes au moment de la cueillette peut avoir affecté les concentrations de métabolites secondaires. La possibilité que la synergie existe entre les ingrédients agissant sur des locus identiques ou différents est incertaine. L’utilisation de plusieurs plantes contenant des produits chimiques affectant différentes parties du processus inflammatoire peut augmenter ou diminuer le sentiment que les effets désirés seraient produits.

Conclusions sur Mithridatum

Le changement de caractère de mithridatum au cours des siècles est remarquable. La formule examinée ici est l’une des plus anciennes et vraisemblablement la plus proche de celle que Mithridate a concoctée à partir de ses propres connaissances et avec les conseils de Zopyrus. Les versions ultérieures semblent avoir été moins axées sur les ingrédients ayant des propriétés anti-inflammatoires, peut-être en raison d’un manque de preuves empiriques d’efficacité ou par le désir de développer une nouvelle version «meilleure». Les ajouts ultérieurs ont souvent été des tissus animaux, tels que du sang séché et de la vipère séchée ou de la chair de lézard (17).

L’idée semble avoir été que certains animaux doivent être immunisés contre leurs propres poisons et que cette immunité pourrait être transférée. Des plantes additionnelles ont été ajoutées et quelques plantes anciennes ont été enlevées car des plantes plus faciles à obtenir en Europe ont été substituées à celles de l’Est. Ces changements pourraient avoir dilué l’efficacité des ingrédients bioactifs dans la version originale, et il n’est pas surprenant que l’utilisation de mithridatum a disparu à la fin du XIXe siècle. Il n’y a aucune preuve convaincante du passé que mithridatum était utile ou inutile comme remède à certaines conditions. Il est vrai que chaque formule a été soigneusement conçue pour produire un remède utile selon les normes de la période. Bien que des copies modernes de ces formules puissent être fabriquées et testées, ces versions ne pourraient pas être prouvées être les mêmes que les versions plus anciennes parce que les données sur le contenu des métabolites secondaires dans les anciennes variétés de plantes ne peuvent pas être obtenues. Néanmoins, il est intéressant de spéculer sur l’affirmation de Theophrastus selon laquelle le mégalum aurait pu soulager l’inflammation de toute plaie, et il est possible que les premières versions de mithridatum, comme celle rapportée par Celsus, soient utiles dans certaines conditions inflammatoires.

Stata Norton, Ph.D., est professeure émérite au Département de pharmacologie, de toxicologie et de thérapeutique de l’Université du Kansas, Kansas City, KS. Elle a publié plus de 120 articles de recherche, revues et chapitres de livres sur la neuropharmacologie et la neurotoxicologie, en particulier sur les effets des médicaments et des rayonnements sur le système nerveux central en développement.